Джентадуэто Таблетки 2,5мг/850мг 60 шт.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-оранжевого цвета, оваль-ной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой логотипа ком-пании на одной стороне и гравировкой «D2/850» - на другой стороне (для до-зировки 2.5 мг/850 мг). Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-розового цвета, овальной формы, с двояковыпуклой поверхностью, с гравировкой логотипа компании на одной стороне и гравировкой «D2/1000» - на другой стороне (для дозиров-ки 2.5 мг/1000 мг).

Сахарный диабет 2 типа с целью улучшения гликемического контроля (в со-четании с диетой и физическими упражнениями) в тех случаях, когда целе-сообразно одновременное применение линаглиптина и метформина: у паци-ентов, лечение которых одним метформином недостаточно эффективно, или у пациентов, которые уже получают комбинацию линаглиптина и метформина в виде отдельных препаратов с хорошим эффектом. ДЖЕНТАДУЭТО может назначаться в комбинации с производными сульфо-нилмочевины (тройная комбинированная терапия) в дополнение к диете и физическим упражнениям пациентам, у которых лечение с применением метформина и производных сульфонилмочевины в максимальных переноси-мых дозах недостаточно эффективно.

Для приема внутрь. Рекомендуемая доза составляет 2,5 мг/850 мг или 2,5 мг/1000 мг два раза в день. Дозирование должно подбираться индивидуально на основе текущего режима лечения пациента, его эффективности и переносимости. Максимальная рекомендуемая суточная доза ДЖЕНТАДУЭТО составляет 5 мг линаглиптина и 2000 мг метформина. ДЖЕНТАДУЭТО следует принимать во время еды с целью уменьшения не-желательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта, вызываемых метформином. Для пациентов, у которых сахарный диабет 2 типа недостаточно контролиру-ется монотерапией метформином в максимально переносимой дозе, ДЖЕН-ТАДУЭТО обычно должен назначаться таким образом, чтобы доза линаглип-тина составляла 2,5 мг два раза в день (суточная доза 5 мг), а доза метформи-на оставалась такой же, как ранее. Для пациентов, которые переводятся с совместного применения линаглиптина и метформина, ДЖЕНТАДУЭТО должен назначаться таким образом, чтобы дозы линаглиптина и метформина были такими же, как ранее. Для пациентов, у которых сахарный диабет 2 типа недостаточно контролиру-ется двойной комбинированной терапией с применением максимальных пе-реносимых доз метформина и производного сульфонилмочевины, ДЖЕН-ТАДУЭТО обычно должен назначаться таким образом, чтобы доза линаглип-тина составляла 2,5 мг два раза в день (суточная доза 5 мг), а доза метформи-на была такой же, как ранее. Когда ДЖЕНТАДУЭТО используется в комбинации с производным сульфо-нилмочевины, для уменьшения риска гипогликемии может потребоваться более низкая доза производного сульфонилмочевины. В целях применения различных доз метформина ДЖЕНТАДУЭТО выпуска-ется в следующих дозовых формах: линаглиптин 2,5 мг + метформина гидро-хлорид 850 мг или метформина гидрохлорид 1000 мг. Нарушения функции почек ДЖЕНТАДУЭТО (в связи с наличием в его составе метформина) противопо-казан пациентам с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина <60 мл/мин). Нарушения функции печени ДЖЕНТАДУЭТО (в связи с наличием в его составе метформина) противопо-казан пациентам с печеночной недостаточностью. У пациентов пожилого возраста Поскольку метформин выделяется почками, а пожилым пациентам свой-ственна тенденция к снижению функции почек, у пациентов пожилого воз-раста, принимающих ДЖЕНТАДУЭТО, необходимо регулярно контролиро-вать функцию почек. Пропущенная доза В случае пропуска приема препарата его следует принять, как только пациент об этом вспомнит. Не следует одновременно принимать двойную дозу.

У пациентов, получавших комбинацию линаглиптина и метформина в фик-сированных дозах: Часто снижение аппетита, диарея, тошнота гипогликемия Нечасто назофарингит гиперактивность бронхов повышение активности амилазы гиперчувствительность (ангионевротический отек, крапивница, сыпь) Редко головная боль, головокружение рвота панкреатит кашель зуд У пациентов, получавших монотерапию метформином: Часто нарушения вкусовых ощущений боль в животе гепатобиллиарные расстройства: изменение показателей функции пе-чени, гепатит эритема, крапивница Редко метаболические нарушения: лактоацидоз нарушение всасывания витамина B12 (при длительном лечении) может приводить (в очень редких случаях) к клинически значимому дефициту витамина B12, например, к мегалобластной анемии

Фармакокинетика Исследования биоэквивалентности, проводившиеся у здоровых доброволь-цев, показали, что препарат ДЖЕНТАДУЭТО биоэквивалентен отдельно применяемым линаглиптину и метформину. Применение ДЖЕНТАДУЭТО вместе с пищей не приводило к изменению фармакокинетических показателей линаглиптина. Площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) метформина не изменялась, однако средняя максимальная концентрация (Сmax) метформина в сыворотке в случае применения препарата с пищей снижалась на 18 %. В случае применения препарата вместе с пищей наблюдалось увеличение времени достижения максимальной концентрации метформина в сыворотке на 2 часа. Клиническая значимость этих изменений маловероятна. Ниже приведены положения, отражающие фармакокинетические свойства отдельных активных компонентов ДЖЕНТАДУЭТО. Линаглиптин После приема линаглиптина внутрь в дозе 5 мг препарат быстро всасывался, пиковые концентрации в плазме (медиана Tmax) достигались через 1,5 часа. Концентрации линаглиптина в плазме снижаются двухфазно. Терминальный период полувыведения длительный (составляет более 100 часов), что, в ос-новном, обусловлено насыщаемым, устойчивым связыванием линаглиптина с DPP-4 и не приводит к накоплению препарата. Эффективный период полу-выведения для накопления линаглиптина, определявшийся после многократ-ного приема линаглиптина в дозе 5 мг, составляет примерно 12 часов. В слу-чае приема линаглиптина в дозе 5 мг 1 раз в день устойчивые концентрации препарата в плазме достигались после третьей дозы, при этом величина AUC линаглиптина в плазме повышалась примерно на 33 % по сравнению с первой дозой. Коэффициенты вариации для AUC линаглиптина были небольшими (соответственно 12,6 % и 28,5 %). Значения AUC линаглиптина в плазме при повышении доз увеличивались в менее пропорциональной степени. Фармакокинетика линаглиптина у здоровых и пациентов с сахарным диабетом 2 типа была, в целом, сходной. Всасывание Абсолютная биодоступность линаглиптина составляет примерно 30 %. По-скольку прием линаглиптина вместе с пищей, содержащей большое количе-ство жиров, не оказывал клинически существенного влияния на фармакоки-нетику, линаглиптин может применяться как во время еды, так и вне связи с приемом пищи. Исследования in vitro показали, что линаглиптин является субстратом глико-протеина-Р и CYP3A4. Ритонавир, сильный ингибитор гликопротеина-P и CYP3A4, приводил к двукратному увеличению воздействия (оценивавшегося на основании AUC) линаглиптина, а многократное применение линаглиптина совместно с рифампицином, сильным индуктором P-gp и CYP3A, приводило к снижению AUC линаглиптина в стационарную фазу примерно на 40 %, преимущественно за счет увеличения (или, соответственно, снижения) био-доступности линаглиптина вследствие ингибирования (или, соответственно, индукции) гликопротеина-P. Распределение Средний объем распределения после однократной дозы 5 мг составляет при-мерно 1110 литров, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Связывание линаглиптина с белками плазмы зависит от концентрации препа-рата. Если концентрация составляет 1 нмоль/л, связывание составляет около 99 %, а при увеличении концентрации линаглиптина до ?30 нмоль/л связы-вание уменьшается до 75-89 %, что отражает насыщение связи препарата с ДПП-4 по мере повышения увеличения концентрации линаглиптина. При высоких концентрациях линаглиптина, когда связывание с ДПП-4 полностью насыщается, 70-80 % линаглиптина связывалось с другими белками плазмы, а 30-20 % препарата находилось в свободном состоянии. Метаболизм и выведение Метаболизируется незначительная часть поступившего в организм препарата. Преимущественный путь выведения – через кишечник (около 85 %). При-близительно 5 % линаглиптина экскретируется с мочой. Идентифицирован один основной метаболит препарата, относительное воздействие которого в стационарную фазу составляло 13,3 % от воздействия линаглиптина. Этот метаболит не обладает фармакологической активностью и не вносит вклад в ингибирующую активность линаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы. Почечный клиренс составляет примерно 70 мл/мин. Пациенты с почечной недостаточностью У пациентов с любой степенью почечной недостаточности изменения дози-рования линаглиптина не считаются необходимыми. Небольшая почечная недостаточность не оказывала влияния на фармакокинетику линаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Пациенты с печеночной недостаточностью У пациентов с небольшой, умеренной или выраженной печеночной недоста-точностью изменений дозирования линаглиптина не требуется. Дети Исследования фармакокинетики линаглиптина у детей не проводились. Изменения дозирования в зависимости от пола, индекса массы тела (ИМТ), расы, возраста пациентов не требуется. Метформин Всасывание После приема метформина внутрь максимальная концентрация (Сmax) дости-гается через 2,5 часа. У здоровых добровольцев абсолютная биодоступность метформина гидрохлорида после приема внутрь в дозе 850 мг составляет примерно 50-60 %. После приема препарата внутрь около 20-30 % препарата не всасывается и выводится кишечником в неизменном виде. Метформина гидрохлориду свойственна нелинейная фармакокинетика вса-сывания. При использовании рекомендуемых доз метформина гидрохлорида устойчивые концентрации в плазме достигаются в течение 24-48 часов и, как правило, составляют менее 1 мкг/мл. Пища уменьшает степень всасывания метформина гидрохлорида и несколько замедляет скорость абсорбции. После применения препарата в дозе 850 мг вместе с приемом пищи максимальная концентрация в плазме (Cmax) была на 40 % меньше, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) – на 25 % меньше, а время, проходившее до достижения максимальной концентрации в плазме, увеличивалось на 35 минут. Клиническая значимость снижения этих показателей неизвестна. Распределение Связывание метформина с белками плазмы незначительно. Метформина гид-рохлорид связывается с эритроцитами. Максимальная концентрация препа-рата в крови ниже, чем в плазме, и достигается примерно одновременно. Предполагается, что эритроциты являются дополнительным компартментом распределения препарата. Средний объем распределения (Vd) варьирует от 63 до 276 л. Метаболизм Метформина гидрохлорид выводится почками в неизмененном виде. У чело-века метаболиты препарата не идентифицированы. Выведение Почечный клиренс метформина гидрохлорида превышает 400 мл/мин, что указывает на выведение препарата путем клубочковой фильтрации и каналь-цевой секреции. После приема препарата внутрь терминальный период полу-выведения составляет примерно 6,5 часов. В случае нарушения функции почек почечный клиренс препарата уменьша-ется пропорционально клиренсу креатинина, поэтому период полувыведения удлиняется, что приводит к увеличению уровня метформина гидрохлорида в плазме. Дети После однократного применения метформина в дозе 500 мг у детей профиль фармакокинетики был сходен с соответствующими показателями у здоровых взрослых испытуемых. После повторного применения препарата в дозе 500 мг два раза в день в те-чение 7 дней у детей с сахарным диабетом максимальная концентрация в плазме (Cmax) и системное воздействие (AUC0-t) были примерно на 33 % и 40 % меньше, чем у взрослых пациентов с сахарным диабетом, которые по-лучали метформин в дозе 500 мг два раза в день в течение 14 дней. Посколь-ку доза препарата подбирается индивидуально в зависимости от степени кон-троля гликемии, эти данные имеет ограниченную клиническую значимость. Фармакодинамика ДЖЕНТАДУЭТО представляет собой фиксированную комбинацию двух са-хароснижающих соединений – линаглиптина и метформина гидрохлорида. Линаглиптин является ингибитором фермента DPP-4 (дипептидил пептида-за 4, код EC 3.4.14.5), который участвует в инактивации гормонов инкретинов – глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) и глюкозо-зависимого инсули-нотропного полипептида (GIP). Эти гормоны быстро разрушаются ферментом DPP-4. Оба эти инкретина участвуют в физиологической регуляции го-меостаза глюкозы. Базальный уровень секреции инкретинов в течение суток низкий, он быстро повышается после употребления пищи. GLP-1 и GIP уси-ливают биосинтез инсулина и его секрецию панкреатическими бета-клетками в присутствии нормальных и повышенных уровней глюкозы крови. Кроме того, GLP-1 снижает секрецию глюкагона панкреатическими альфа-клетками, что приводит к уменьшению продукции глюкозы в печени. Линаглиптин эффективно и обратимо связывается с DPP-4, что вызывает устойчивое повышение уровней инкретинов и длительное сохранение их активности. Линаглиптин увеличивает секрецию инсулина в зависимости от уровня глюкозы и снижает секрецию глюкагона, приводя в итоге к улучшению го-меостаза глюкозы. Линаглиптин связывается с DPP-4 селективно, in vitro ее селективность превосходит селективность в отношении DPP-8 или активность в отношении DPP-9 более чем в 10 000 раз. Лечение линаглиптином существенно улучшает суррогатные маркеры функ-ции бета-клеток, включая HOMA (модель для оценки гомеостаза), отношение проинсулина к инсулину и показатели реакции бета-клеток по данным теста на толерантность к пище. Метформин является бигуанидом и обладает гипогликемическим эффектом, понижая базальный и постпрандиальный уровень глюкозы в плазме. Мет-формин не стимулирует секрецию инсулина и поэтому не приводит к гипо-гликемии. Метформина гидрохлориду свойственны 3 механизма действия: 1. снижение образования глюкозы в печени путем ингибирования глюконео-генеза и гликогенолиза 2. увеличение потребления глюкозы скелетными мышцами и ее утилизации путем увеличения чувствительности к инсулину 3. замедление всасывания глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Метформина гидрохлорид увеличивает транспортную способность всех типов известных в настоящее время мембранных транспортеров глюкозы. Метформина гидрохлорид у человека независимо от действия на гликемию оказывает благоприятное влияние на метаболизм липидов: уменьшает уро-вень общего холестерина, холестерина в составе ЛПНП и триглицеридов. Добавление линаглиптина к терапии метформином Эффективность и безопасность линаглиптина, применявшегося в комбинации с метформином у пациентов с гликемией, которая недостаточно контро-лировалась монотерапией метформином, изучались в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях. Комбинация линаглиптина и метформина обеспечивает значительное и до-стоверное улучшение гликемических параметров без изменения массы тела, чем прием каждого из компонентов в отдельности. В частности, значительно уменьшается уровень гликозилированного гемоглобина А (HbA1c), уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН), уровень глюкозы в плазме через 2 часа по-сле приема пищи (ГПП). Кардиоваскулярный риск Проспективный мета-анализ у 5 239 пациентов с сахарным диабетом 2 типа, участвовавших в 8 клинических исследованиях, показал, что лечение ли-наглиптином не приводит к увеличению кардиоваскулярного риска (кардио-васкулярная смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или госпитализация в связи с нестабильной стенокардией).

Одновременное многократное применение у здоровых добровольцев ли-наглиптина (10 мг один раз в день) и метформина (850 мг два раза в день) су-щественно не изменяло фармакокинетику линаглиптина или метформина. Фармакокинетические исследования лекарственных взаимодействий ДЖЕН-ТАДУЭТО не проводились; однако такие исследования были проведены с отдельными активными компонентами ДЖЕНТАДУЭТО, линаглиптином и метформином. Линаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинети-ку метформина, глибенкламида, симвастатина, пиоглитазона, варфарина, ди-гоксина и пероральных противозачаточных средств, что соответствовало по-лученным в условиях in vivo данным о низкой способности к лекарственным взаимодействиям с субстратами для изоферментов CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, гликопротеина-P и транспортера органических катионов (ТОК). Метформин. Одновременное применение метформина (многократное при-менение в дозе 850 мг 3 раза в день) и линаглиптина (в супратерапевтической дозе 10 мг один раз в день) не приводит к клинически значимым изменениям фармакокинетики линаглиптина или метформина. Производные сульфонилмочевины. Совместное применение линаглиптина внутрь (многократный прием дозы 5 мг) и однократной дозы глибенкламида (глибурид, 1,75 мг) не изменяет фармакокинетику линаглиптина в стацио-нарном периоде. Однако отмечается клинически несущественное снижение AUC и Cmax глибенкламида на 14 %. Поскольку глибенкламид метаболизиру-ется в основном CYP2C9, эти данные также подтверждают вывод о том, что линаглиптин не является ингибитором CYP2C9. Не ожидается клинически существенных взаимодействий и с другими производными сульфонилмоче-вины (например, глипизидом, толбутамидом и глимепиридом), которые, как и глибенкламид, в основном метаболизируются с участием CYP2C9. Тиазолидиндионы. Совместное применение линаглиптина (однократно 10 мг в день) и пиоглитазона (многократный прием дозы 45 мг в день), который яв-ляется субстратом для CYP2C8 и CYP3A4, не оказывает клинически значи-мого влияния на фармакокинетику линаглиптина или пиоглитазона, или ак-тивных метаболитов пиоглитазона. Ритонавир. Cовместное применение линаглиптина (однократная доза 5 мг внутрь) и ритонавира (многократный прием дозы 200 мг внутрь) увеличивает AUC и Cmax линаглиптина, соответственно примерно в два и три раза. Эти изменения фармакокинетики линаглиптина не считаются клинически значи-мыми. Поэтому клинически существенные взаимодействия с другими инги-биторами P-гликопротеина/CYP3A4 не ожидаются, и изменений дозирования не требуется. Рифампицин. Многократное совместное применение линаглиптина и рифам-пицина приводит к снижению AUC и Cmax линаглиптина в стационарный пе-риод фармакокинетики соответственно на 39,6 % и 43,8 % и к снижению ин-гибирования базальной активности DPP-4 примерно на 30 %. Таким образом, ожидается, что клиническая эффективность линаглиптина в комбинации с активными индукторами P-gp будет сохраняться, хотя может проявляться не в полной мере. Дигоксин. Совместное многократное применение линаглиптина (5 мг/сут) и дигоксина (0,25 мг/сут) не оказывает влияния на фармакокинетику дигоксина. Варфарин. Линаглиптин, применяемый многократно в дозе 5 мг в день, не изменял фармакокинетику S(-) или R(+) варфарина, являющегося субстратом для CYP2C9, что свидетельствует об отсутствии у линаглиптина способности ингибировать CYP2C9. Симвастатин. Линаглиптин, применяемый многократно в сверхтерапевти-ческой дозе 10 мг в день, оказывает минимальное влияние на фармакокине-тику симвастатина, что не требует коррекции дозировки. Оральные контрацептивные препараты. Совместное применение линаглип-тина в дозе 5 мг с левоноргестрелом или этинилэстрадиолом не изменяет фармакокинетику этих препаратов в стационарном периоде. Метформин. Применение метформина во время острой алкогольной инток-сикации повышает риск развития лактоацидоза (особенно в случае голодания, недоедания или печеночной недостаточности). Следует избегать упо-требления алкоголя и лекарственных препаратов, содержащих этиловый спирт. Катионоактивные препараты, которые выводятся путем почечной тубуляр-ной секреции (например, циметидин), могут взаимодействовать с метформи-ном, конкурируя за общие почечные тубулярные транспортные системы. По-этому при одновременном применении катионоактивных препаратов, которые выводятся путем почечной тубулярной секреции, необходим тщательный контроль гликемии, изменение дозы метформина в пределах рекомендуемого режима дозирования и (при необходимости) коррекция терапии сахарного диабета.